Con dieciséis años cumplidos, Harry inicia el sexto curso en Hogwarts en medio de terribles acontecimientos que asolan Inglaterra. Elegido capitán del equipo de quidditch, los ensayos, los exámenes y las chicas ocupan todo su tiempo, pero la tranquilidad dura poco. A pesar de los fuertes controles de seguridad que protegen la escuela, dos alumnos son brutalmente atacados.

Dumbledore sabe que se acerca el momento, anunciado por la Profecía, en que Harry y Voldemort se enfrentarían a muerte: «El único con poder para vencer al Señor Tenebroso se acerca...

Uno de los dos debe morir a manos del otro, pues ninguno de los dos podrá vivir mientras siga el otro con vida». El anciano director solicitará la ayuda de Harry y juntos emprenderán peligrosos viajes para intentar debilitar al enemigo, para lo cual el joven mago contará con un viejo libro de pociones perteneciente a un misterioso personaje (Severus Snape), que se hace llamar Príncipe Mestizo.